Невнятные попытки отдельных российских ученых развить в стране лекарственную химию разрослись до такой степени, что теперь в проекте участвуют практически все ведущие биохимические научные организации. Зачем нужна такая мощь, выяснял корреспондент Infox.ru.
С лекарствами в нашей стране дело обстоит из рук вон плохо – с этим согласны и обычные люди, покупающие в аптеке импортные таблетки за большие деньги, и специалисты, обсуждающие эту ситуацию на международном конгрессе «ЕвразияБио-2010». Как пояснили Infox.ru участники конгресса, в 2008 году правительство РФ приняло «Стратегию развития фармацевтической промышленности РФ до 2020 года» (стратегию «Фарма-2020»). Центральный ее пункт: к 2020 году российские инновационные лекарственные препараты должны составлять на фармацевтическом рынке не менее половины от всех имеющихся (это 200 инновационных лекарств). Чтобы добиться такого результата (или хотя бы приблизиться к нему), нашу фармацевтическую промышленность надо радикально модернизировать. И прежде всего изменить саму систему создания новых лекарственных соединений.
От миллиона химических веществ к одному лекарству
О схеме создания лекарственных препаратов и о том, как она должна работать, рассказал академик РАН Николай Зефиров, директор Института физиологически активных веществ РАН.
«Химики насинтезировали уже 50 миллионов новых органических соединений – фактически создали новую органическую природу, которой нет на самом деле. Органическая химия, подобно искусству, создала новую реальность. Чтобы из этого множества химических соединений найти потенциальное лекарство, есть только один способ: сделал – проверил. Парадигма создания лекарства состоит из двух этапов: синтез и тестирование.
Представим, что химики синтезировали миллион химических соединений. -- говорит академик. -- Чтобы их испытать, потребуется миллион лаборантов. В результате будет отобрана всего тысяча активных соединений. Из них – 12 кандидатов, затем шесть кандидатов, и из них только один продукт. От идеи до лекарства пройдет 12-15 лет».
Как упростить поиск
«Логика синтеза химических соединений – сделать что-то похожее на природный аналог. Иногда такой путь приводит к успеху. Но поиск лекарств стал гораздо более целенаправленным, когда появилось понятие биомишени. Биомишень – фермент, рецептор, ионный канал или иная биологическая структура, функция которой нарушается при болезни. И надо найти вещество, которое, связываясь с этой биомишенью, восстанавливает ее нормальную работу.
Тестирование на биомишени – первый этап биологического скрининга (screening -- отбор, англ.), которого, фактически, сегодня в России нет. Для нормального осуществления этого этапа нужны роботы, способные автоматически тестировать несколько десятков тысяч соединений в день. Отсутствие системы скрининга не позволяет использовать мощный потенциал органической химии для создания лекарств. Поэтому у нас делают взрывчатку, делают что-то еще полезное, а лекарства не делают.
Нужно использовать возможности комбинаторной химии для синтеза направленных сфокусированных библиотек, основанных на уже известных соединениях-лидерах, с целью их структурной оптимизации. Для этого необходимо специальное (и дорогостоящее) оборудование для параллельного синтеза».
Виртуальный скрининг
«Второе интеллектуально насыщенное направление в создании современных лекарств – компьютерное моделирование, направленный дизайн и виртуальный скрининг препаратов. Например, берется база данных из 30 тысяч соединений и проводится позиционирование молекулы в активном центре биомишени (докинг). Отбираются порядка 600 соединений по результатам оценки энергии связывания. Например, создаются компьютерные модели NMDA и AMPA рецепторов, и идет отбор антагонистов и блокаторов ионного канала», -- пояснил академик.
Другие страны, подчеркивает академик Зефиров, уже давно поняли необходимость комплексной системы по биоскринингу. Такая система работает и в США, и в европейских странах, и в Китае. Только решив эту задачу, мы приблизимся к цели – наполнению рынка российскими лекарственными препаратами.
Российский вариант
О проекте национальной системы биоскрининга (НСБС) в России рассказал Константин Балакин, директор некоммерческого партнерства «Орхимед» (партнерство 11 институтов РАН химической и химико-биологической направленности). В числе разработчиков проекта – Институт физически активных соединений РАН, Институт общей генетики РАН, Институт биоорганической химии РАН, МГУ и другие.
По словам Балакина, в структуру будущей НСБС войдут: управляющий центр (а в нем экспертно-аналитический центр, компьютерный центр, распределенный репозиторий библиотек соединений, разработка тест-систем), центры синтеза и выделения биологически активных соединений, центры скрининга, центры доклинических испытаний на животных. То есть в ней соединятся усилия десятков научно-исследовательских учреждений. Система провзаимодействует с фармацевтической промышленностью и с центрами клинических испытаний. Сотрудничество с бизнесом обеспечит доведение лекарства до востребованного на рынке инновационного продукта.
Ключевыми элементами биоскрининга должны стать универсальные автоматизированные рабочие станции для тестирования химических соединений на биомишенях производительностью от 5 до 10 тысяч соединений в день. Их дополняют тест-системы на моделях клеток, тканей и целых организмов, а также тест-системы на реальных клетках и тканях и in vivo на животных.
Что уже делается
Уже сейчас есть институты с опытом создания тест-систем для скрининга (ИОГен РАН, ИФАВ РАН и др.), есть технологии виртуального скрининга с использованием суперкомпьютеров в Научно-исследовательском вычислительном центре (НИВЦ) МГУ.
О достижениях в области создания биомишеней и тест-систем рассказывает профессор Валерий Даниленко, Институт общей генетики РАН.
«Одни из самых успешных биомишеней – протеинкиназы. Ингибиторы протеинкиназ можно назвать лекарствами XXI века. На них направлена примерно треть всех фармакологических исследований последнего времени. Несколько тысяч протеинкиназ уже находятся в библиотеке потенциальных лекарств. У человека около 500 протеинкиназ, их совокупность иногда называют киномом, по аналогии с протеомом – совокупностью всех белков. Болезни, связанные с нарушениями в работе протеинкиназ человека, -- это злокачественные опухоли, иммунологические расстройства, нейродегенеративные заболевания, инфекционные болезни. Другие биомишени – бактериальные протеинкиназы, с работой которых связана вирулентность бактерий. Воздействие на протеинкиназы бактерий, возможно, позволит преодолеть кризис в создании антибиотиков.
Мы разработали новую биомишень для противораковых и антибактериальных лекарств – это F0F1 AТФ-синтаза человека и бактерий. При воздействии на человеческую AТФ-синтазу мы нашли новые соединения, вызывающие апоптоз (клеточную смерть) у раковых клеток. Мы достигли успехов в анализе протеинкиназ грамположительных бактерий: нашли аминокислоты, которые отвечают за связывание с ингибитором, и построили классификацию протеинкиназ по этому признаку. Это позволит создавать селективные ингибиторы протеинкиназ патогенных бактерий, не затрагивающие полезные бактерии-симбионты.
Нам удалось открыть новый фермент -- аминогликозидфосфотрансферазу APHVIII, активность которой зависит от фосфорилирования. Мы нашли, какие протеинкиназы обеспечивают фосфорилирование этого фермента у микобактерий – возбудителей туберкулеза. И разработали тест-систему для скрининга ингибиторов протеинкиназ.
Эта и некоторые другие подобные тест-системы бактериальных протеинкиназ позволяют проверить несколько тысяч веществ за месяц».
Это уже имеющаяся база, на которой должна быть построена российская национальная сеть биологического скрининга. В ее необходимости убеждены все выступающие на конгрессе специалисты. А подробнее об опыте создания лекарств с использованием суперкомпьютерного молекулярного моделирования Infox.ru расскажет в ближайшее время.
