Биологам удалось объяснить, почему стареющие клетки не только не обновляются, но болеют и накапливают мутации.
На молекулярном уровне каждое удвоение генетического материала «съедает» концевой участок хромосомы, состоящий из некодирующих нуклеотидных повторов – теломеру. Теломера не содержит генов и не копируются в матричную РНК. Однако эти нуклеотидные «пустышки» играют важную роль. К ним прикрепляется ДНК – полимераза, которая «откусывает» часть теломеры и начинает создавать дочернюю ДНК.
Понятно, что в процессе клеточного деления хромосомные «хвосты» изнашиваются. Соответственно, «бесхвостые» хромосомы прекращают удваиваться, а клетки постепенно стареют и умирают. Биологи знают, что клетки с «бесхвостыми» хромосомами не просто не обовляются, но и в целом «хворают», проявляя признаки генетической нестабильности. ДНК безтеломерных хромосом более уязвима к действию мутагенов.
Консервативные белки
Коллектив ученых из нескольких исследовательских центров США под руководством Родрика О’Салливана (Roderick J O’Sullivan) из Института биологических исследований Солка (The Salk Institute for Biological Studies) попытались найти причины генетической нестабильности хромосом с изношенными теломерами. Для этого биологи исследовали белки-гистоны, без которых ДНК не способна ни «свернуться» в хромосому, ни сохранить здоровую последовательность нуклеотидов. Известно, что в состав хромосом входит пять различных белков-гистонов. Два из них (Н3 и Н4) настолько важные, что даже эволюция не посмела нарушить консервативность и внести значимые изменения в их структуру: аминокислотные последовательности практически одинаковы даже у таких отдаленных видов, как корова и горох (всего две аминокислотных замены).
Предварительно ученые проверили чувствительность белков-гистонов к ДНК-разрушающим соединениям. Для этого на экспериментальную культуру клеток (фибробласты) биологи воздействовали ДНК-токсичным противоопухолевым веществом – блеомицином. Оказалось, что блеомицин не только разрушает ДНК, но и угнетает биосинтез белков-гистонов.
Короткая теломера
Иследователи предположили, что укорачивающаяся теломера может посылать сигналы, которые, подобно блеомицину, разрушают ДНК и угнетают синтез белков. Чтобы проверить гипотезу, ученые сравнили количество гистонов в фибробластах, прошедших разное количество циклов деления и имеющих, соответственно, «длиннохвостые» и «короткохвостые» хромосомы. Оказалось, что чем длиннее теломера, тем активнее протекают процессы биосинтеза белков-гистонов и тем больше их в клетке. Причем, наиболее чувствительными к размеру теломеры оказались самые консервативные протеины (Н3 и Н4), биосинтез которых резко снижался при изнашивании хвоста-теломеры. Исследователи перепроверили полученные результаты на клетках девятилетнего ребенка и девяностодвухлетнего человека. Как и предполагалось, в клетках молодого организма значительно больше белков-гистонов по сравнению с клетками старика.
Учитывая, что белки-гистоны составляют основную массу хромосом и участвуют в хранении и безошибочной передаче генетической информации, ученые предполагают, что короткая теломера провоцирует появление эпигенетических нарушений. То есть чем короче теломера, тем больше вероятность, что в клетке закрепятся случайные перестройки, обязательно возникающие в процессе репликации ДНК.
Полученные данные объясняют, почему стареющие клетки не просто прекращают размножаться, но и накапливают мутации и заболевают.
Подробнее о результатах эксперимента и механизме угнетения консервативных белков можно прочитать в статье Reduced histone biosynthesis and chromatin changes arising from a damage signal at telomeres в журнале Nature Structural and Molecular Biology.
